Bödör Csaba molekuláris biológus, az I. számú Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet tudományos főmunkatársa évek óta foglalkozik vérképzőszervi daganatokkal, és idén ő is azok között volt, akik önálló kutatócsoportot alakíthattak az MTA Lendület programja keretében. A szeptember elseje óta működő munkacsoport a következő években olyan diagnosztikai eljárások kifejlesztésén fog dolgozni, amelyekkel a limfómák és leukémiák legtöbb típusánál az epigenetikai mintázatokat kialakító enzimek génjeinek mutációs állapotai alapján – megjósolható lenne egy-egy kezelési módszer hatékonysága.

– Mik a kutatócsoport elé kitűzött célok?

– A Lendület pályázatát a londoni tartózkodásomat követően sikerült elnyernem. A Barts Cancer Institute-ban töltött éveim alatt vérképzőszervi daganatokban szenvedő betegeknél kezdtem el vizsgálni, hogy a gének kifejeződését szabályozó enzimek mutációi miként befolyásolják a már alkalmazott és a még csak kísérleti fázisban tartó gyógyszerekre adott terápiás válaszokat. Ezek az enzimek úgynevezett epigenetikai szabályozó molekulák, ami azt jelenti, hogy az örökítőanyaghoz kapcsolódó hisztonfehérjék módosításával kapcsolnak be, illetve ki egy-egy gént, sőt akár gének sokaságát is. Ha megértjük, hogy az említett enzimek mutációi milyen módon befolyásolják a terápiás válaszokat, akkor molekuláris diagnosztikai vizsgálatok segítségével előre meg tudjuk jósolni, hogy egy-egy beteg reagálni fog-e egy adott terápiára, vagy sem. A Lendület program keretében ez az egyik fő témánk, amelyről szeretnénk a lehető legtöbb új információt megtudni.

– Mi a másik fő célkitűzés?

– Másik fő irányunk a vérképzőszervi daganatok egyik csoportjának, az úgynevezett B-sejtekből kialakuló limfómáknak a részletes genetikai vizsgálata. Itt azokra a korábbi kutatásainkra építünk, ame­lyek során – az újgenerációs szek­ve­ná­lá­si technológiák segítségével – sikerült leírnunk a B-sejtes limfómák follikuláris típusának kialakulásáért felelős mutációkat. Az elmúlt mintegy öt évben hatalmas fejlődésnek lehettünk tanúi ezen a területen, hiszen a B-sejtes limfómák legtöbbjében rengeteg új mutációt sikerült leírni. A feladat most az, hogy ezeknek a mutációknak a szerepét is feltérképezzük, például megtudjuk róluk, hogy a jelenlétük befolyásolja-e a célzott daganatellenes terápiák hatását, és ha igen, akkor milyen módon.

– Készülhetnek-e új gyógyszerek a génszabályozásban szerepet játszó enzimek mutációinak egyre bővülő ismerete alapján?

– A génkifejeződést szabályozó enzimek által a hisztonfehérjéken létrehozott metilációs, illetve acetilációs mintázat – a fehérjékhez kötődő metil-, illetve acetilcsoportok sorrendje – reverzibilis, vagyis a megfelelő gátlószerrel visszafordítható. Itt még nagyon sok, jelenleg kihasználatlan lehetőség van, az epigenetikai jellegű terápiák kutatása így nagyon népszerű téma mostanában. Külön előny, hogy az ilyen jellegű terápiákhoz nem is feltétlenül van szükség új gyógyszerek kifejlesztésére. Így például néhány régi típusú, a hisztonfehérjék ace­til­cso­port­ja­i­nak eltávolítását gátló gyógyszer – úgynevezett hiszton-de­ace­ti­láz gátlószerek – is bevethető lehet a limfómák ellen szintén, amennyiben sikerül feltérképezni és megérteni a szabályozó génekben lévő mutációk és az adott szerre mutatott terápiás válasz kapcsolatát. Az újabb epi­ge­ne­ti­kai terápiák kifejlesztését pedig már eleve ezeknek a mutációknak az ismeretében érdemes elkezdeni. Ilyen, jelenleg már tesztelt gyógyszerek az új típusú hiszton-metiltranszferáz – például az EZH2 gén által termelt génszabályozó enzim gátlására alkalmas gyógyszer –, valamint a de­ace­ti­láz-gátlók.

– Az EZH2 gén esetében éppen az Ön munkacsoportja írta le, hogy a gén aktiváló mutációja a B-sejtes limfómák egy bizonyos típusában szenvedő betegek mintegy 25 százalékában van jelen. Egy alapkutatási eredményből kiinduló, remélhetőleg sikeres gyógyszerfejlesztés tehát az ebbe a csoportba tartozó betegek nagyjából egynegyedén segíthetne?

– Igen, ez egy nagyon jó példa arra, hogy mennyire fontosak az alapkutatások. Azt még nem tudjuk, hogy végül sikeres lesz-e az EZH2 gátlószere – hiszen még csak a klinikai vizsgálatok első fázisánál tartunk. Amennyiben igen, akkor a folli­ku­lá­ris limfómában szenvedő betegek egynegyedének nyújthat majd valamilyen segítséget, például meghosszabbíthatja a daganat előrehaladásával nem kísért, szakszóval progressziómentes túlélést.

– Mennyire férnek hozzá a vérképzőszervi daganatos megbetegedésekben szenvedő hazai betegek a terápia hatékonyságát vagy sikertelenségét előrejelző molekuláris diagnosztikai vizsgálatokhoz?

– A vérképzőszervi daganatos betegségek esetében rendkívül jó a helyzet, öt olyan hazai laboratórium is van, amely az ezeket a betegeket érintő molekuláris diagnosztikai vizsgálatokkal foglalkozik. Ezek a vizsgálatok az Országos Egészségbiztosítási Pénztár által finanszírozottak, így a betegeknek nem kell külön fizetniük érte. A hazai laboratóriumok minden szempontból naprakészek, és szorosan követik a terápiák hatékonyságát előrejelző génváltozatokkal kapcsolatos legújabb felfedezéseket. 2013 decemberében két külföldi munkacsoportnak sikerült például leírni egy olyan új mutációt, amelynek ismerete a vérképzőszervi daganatok bizonyos típusaiban nagyban segíti a helyes diagnózis felállítását. Ennek a mutációnak a meglétét azóta már az összes hazai laborban vizsgáljuk.

– Hogyan látja, mi lesz a megoldás arra a nemcsak hazánkban, hanem az egész világon egyre inkább jelentkező problémára, hogy bár egyre nagyobb számban hozzáférhetők új és a korábbiaknál sokkal hatékonyabb gyógyszerek, magas áruk miatt mégsem lesznek mindenki számára elérhetők, hiszen az állami finanszírozás keretei is végesek?

– Ez valóban nem egy olyan probléma, ami csak hazánkban jelentkezne. Egyre több újfajta, innovatív, célzottan ható daganatellenes szer jelenik meg, melyeknek egy havi adagjai az 1-3 millió forint körüli, sőt efeletti összeget is eléri. Az USA-ban is sorra jelennek meg azok a publikációk, amelyek arra keresik a választ, hogy a következő évtizedekben – tíz-húsz év múlva – ki fogja finanszírozni annak a növekvő számú daganatos betegnek a kezelését, akik számára a legjobb megoldást az új és modern terápiák jelentenék. Erre a kérdésre egyelőre senki sem tud biztos választ adni, a molekuláris diagnosztikai vizsgálatok azonban alapvetően fontosak abból a szempontból, hogy lehetőleg senki se kapjon olyan kezelést, ami nála nem lesz hatékony. A magas költségek ellenére is hatalmas pozitívum azonban, hogy bizonyos betegcsoportokban el tudunk érni olyan eredményeket, amelyek korábban elképzelhetetlenek lettek volna. Az on­ko­he­ma­to­ló­giá­ban ilyen sikertörténet a krónikus myeloid leukémia, célzott kezelése: ezeknek a betegeknek korábban átlagosan 5 éves volt a túlélési idejük, ma pedig – köszönhetően a sikeres célzott terápiának – ez már összevethető az egészséges populáció túlélésével.

 ILLYÉS ANDRÁS

2016/2