A tüdődaganatok – függően a szövettani altípusuktól – az esetek 30–50 százalékában adnak agyi áttétet. Sokszor ez okozza az első tünetet vagy panaszt, ami a beteget orvoshoz viszi – mondja Moldvay Judit, az Országos Korányi Pulmonológiai Intézet (OKPI) Tumorbiológiai Osztályának főorvosa, aki a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) B-alprogramja keretében működő Agymetasztázis Kutatócsoporttal vizsgálja a tüdőrákos betegek agyi áttéteit.
– Hogyan kezdett onkológiával, ezen belül is tüdőgyógyászattal foglalkozni?
– Mindig is klinikusnak készültem, betegekkel szerettem volna foglalkozni. A végzéskor a SOTE II. Belklinikájának igazgatója hívott az intézetébe, de nem volt státusz. Azt gondoltam, hogy akkor a szomszéd épületben lévő, Lapis Károly professzor által vezetett, igen jó hírű Patológiai Intézetben (SOTE I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet) kezdenék, ami nagyszerű alapot ad majd a klinikumhoz. Ebből végül 6 év lett, patológus szakvizsgával és két év külföldi kutatómunkával. Párizsban molekuláris biológiai módszereket tanulhattam, ami abban az időben nagy újdonságnak számított. Mivel fél szemmel még mindig a klinikusi pálya felé tekintgettem, örömmel fogadtam el 1993-ban egy volt egyetemi gyakorlatvezetőm, Strausz János professzor úr meghívását az Országos Korányi Intézet Bronchológiai Osztályára, és így kezdődött a pulmonológiával való ismerkedésem. Mivel a kórházi betegek között egyre nagyobb arányban voltak tüdőrákban szenvedők, néhány év után kerestem egy olyan francia kutatólabort, ahol ösztöndíjasként tüdőrákok molekuláris biológiai vizsgálatával foglalkozhattam, egyesítve a patológiát, a pulmonológiát, a bronchológiát és az onkológiát. Összesen 7 hónapot töltöttem el Nancyban, az INSERM egyik kutatólaboratóriumában. Később klinikai onkológus szakvizsgát is tettem, de magam kizárólag tüdőrákkal foglalkozom. Mivel a kutatás mindig is közel állt hozzám, a napi betegellátás mellett próbáltam itthon is bekapcsolódni ilyen jellegű vizsgálatokba, ebben Schaff Zsuzsa professzor asszony volt és van a segítségemre, aki épp a múlt hónapban lett akadémikus. Az ő támogatásával szereztem PhD-fokozatot és habilitáltam a Semmelweis Egyetemen.
– Hogyan kapcsolódott be a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) B-alprogramja keretében működő Agymetasztázis Kutatócsoport munkájába?
– Ennek az alprogramnak a vezetője az a Tímár József professzor úr, akivel korábban együtt dolgoztam a Patológiai Intézetben. Már a NAP előtt is aktív volt a kutatói kapcsolatunk, több közös publikációnk is van. Ő ismerten daganatos áttétképzéssel foglalkozik és vezet egy – az ezt a kérdéskört vizsgáló – kutatócsoportot. Talán nem meglepő, hogy amikor az Agymetasztázis Kutatócsoport létrejött, a négy fő daganatfajta közül – tüdőrák, emlőrák, vastag- és végbélrák, melanoma – a tüdőrákra vonatkozóan rám gondolt a klinikai részleg irányításával kapcsolatban.
– Kik vesznek részt ebben a kutatócsoportban?
– Minden ilyen munkához „kell egy csapat”, ami esetünkben 2014 őszén alakult meg. Az alprogram vezetője Szállási Zoltán, aki Tímár József meghívására érkezett haza vendégprofesszornak Bostonból a Harvard Egyetemről. A csapat neuropatológusa Reiniger Lilla a SE I. Patológiai Intézetből, akinek munkáját PhD-hallgatója, Téglási Vanda segíti. Az onkopulmonológiai kérdésekben Fábián Katalin, az én PhD-hallgatóm van a segítségünkre, míg a statisztikai kiértékeléseket Pipek Orsolya, az ELTE doktorandája végzi. Az agyi áttétből vett minták az Országos Klinikai Idegtudományi Intézetben (OKITI) kezelt betegek műtéti anyagából származtak; kutatócsoportunk idegsebésze Bagó Attila. A munka oroszlánrészét tehát hazai intézetek összefogásával magyar kutatók végezték, magyar betegeket vizsgálva. Emellett nagy megtiszteltetés számunkra, hogy munkánkat támogatja és kritikai észrevételeivel segíti Charles Swanton professzor a londoni Crick Intézetből, aki a molekuláris onkológia témakörben igen nagy nemzetközi hírnévnek örvend. Köszönet illeti azokat is, akik kicsit távolabbról segítik munkánkat, így például Kovács Gábor főigazgató urat, aki az Országos Korányi Pulmonológiai Intézetben biztosítja jelenleg számomra a kutatási önállóságot, de meg kell említeni a vér- és szöveti archívum létrehozását segítő orvosokat, műtősnőket, ápolókat, vagy a klinikai adatbázis felépítésében közreműködő informatikus kollégát is.
– A Neuro-Oncology című folyóiratban nemrég jelent meg új publikációjuk, amelyben tüdőrákos betegek agyszövetmintáinak elemzése során olyan jellegzetességeket határoztak meg, melyek utalhatnak a betegség lefolyására. Mik ezek a jellegzetességek?
– A most publikált munkánk során agyi áttét sebészi eltávolításán átesett tüdőrákos betegek agyszövetmintáit tanulmányoztuk. Kezdetben számos szövettani altípust vizsgáltunk, majd végül már csak az adenokarcinómákra, a leggyakoribb altípusra koncentráltunk, ami igen homogén betegpopuláció analízisét tette lehetővé. Eredményeink azt mutatják, hogy azon betegeknél, akiknek agyi áttéte körül immunsejtekből álló gyűrű alakul ki, az agyi áttét műtéte után kedvezőbb túléléssel számolhatunk. Hasonlóképpen kedvező prognosztikai faktornak tartható a daganatsejteket körülvevő kötőszövetben lévő immunsejtek nagyobb száma az áttéti daganatban. A teljes túlélést illetően a legkedvezőbb eredményeket azoknál a betegeknél tapasztaltuk, akiknek elsődleges tüdőtumorát sebészileg eltávolították, agyi áttétükben pedig alacsony volt a PD-L1 és PD-1 proteinexpresszió. Ezek a fehérjék fontos szerepet játszanak az immunrendszer működésében és kimutathatók a daganatokban is, sőt úgy tűnik, hogy a daganatsejtekben, illetve a limfocitákon való megjelenésük kapcsolatot mutat az immunterápiára adott válasszal. A vizsgálatunk másik fontos megállapítása, hogy az előzetes szteroid kezelés és a kemoterápia nem befolyásolja az immunsejt-sűrűséget az agyi áttétekben.
– Milyen kezelési lehetőségek állnak jelenleg rendelkezésre, ha egy tüdődaganat már az agyba is áttétet adott?
– Fontos kihangsúlyozni, hogy a tüdőrák egy rendkívül heterogén daganat mind a szövettani altípusait, mind a biológiai viselkedését illetően. Vannak betegek, akiknél sebészileg eltávolították az agyi áttétét, ezt követően – vagy ezt megelőzően – megoperálták az elsődleges tüdődaganatát, kaptak 3-4 kúra kemoterápiát, és hosszú évek óta élnek jó életminőséggel és a képalkotó vizsgálatok alapján daganatmentesen. Vannak olyanok, akiknél a pici agyi áttétet nem sebészileg, hanem a hasonló eredményességű célzott sugárterápiával gyógyítják. Ezek a kezelési módok azonban csak 1-2 áttéti góc esetén jöhetnek szóba, ha már számos áttét van, akkor a teljes agyi besugárzást kell választani. Emellett fontos az egész szervezet úgynevezett szisztémás gyógyszeres kezelése, hiszen az agyi áttét megjelenése mindig arra utal, hogy az elsődleges gócból elszabadultak a daganatsejtek, és bekerültek a véráramba. Így fennáll a veszély, hogy a daganatsejtek, az agy mellett más szervet is megtámadnak. Még az ilyen esetben is láthatunk szép javulást, nekem is volt olyan betegem, akinek a többszörös agyi áttétét napi egy tablettás kezeléssel sikerült csaknem teljesen eltüntetnünk és ez a szép eredmény több mint 4 éven át fennmaradt. Ez azonban ritkaság, és fontos kiemelni, hogy ilyen gyógyszeres kezelést csak bizonyos genetikai eltérést mutató daganatban szenvedő betegeknél alkalmazhatunk. Ha az agyi áttét mellett már nyirokcsomó, csont, mellékvese, vagy más szerv áttéte is megfigyelhető, akkor sajnos már sokkal szerényebbek a kezelési lehetőségeink.
– Milyen kutatásokat végez még az Agymetasztázis Kutatócsoport?
– A NAP segítségével létrehoztunk és működtetünk egy fagyasztott tumorszövetminta-archívumot mind az OKPI-ben, mind pedig az OKITI-ben, ami lehetővé teszi a primer daganatnak és annak agyi áttét-párjának összehasonlító molekuláris genetikai vizsgálatát. A génszekvenálás már megindult, és mi izgatottan várjuk az eredményeket. Reményeink szerint ennek segítségével többet fogunk megtudni az agyi áttétképződés bonyolult molekuláris mechanizmusairól és az immunrendszernek az agyi áttétképzésben betöltött szerepéről.
ILLYÉS ANDRÁS
2017/29
