Egy fehérjéről eredetileg azt mutatták ki a kutatók, hogy hibás működése hozzájárul a daganatok kialakulásához. Schlett Katalin, az ELTE Élettani és Neurobiológiai Tanszékének egyetemi docense munkatársaival arról ír egy friss közleményben, hogy ez a fehérje nem véletlenül található meg nagy mennyiségben az agyban: jelenléte valószínűleg befolyásolja a tanulási és felejtési folyamatokat. Alapkutatásuk, melynek kísérleteit a Nemzeti Agykutatási Program keretében végzik, a poszttraumás stressz jobb megértéséhez is hozzájárulhatnak.
– Idegsejttenyészetekkel foglalkoznak a kutatólaboratóriumban. Hogyan kell elképzelni egy ilyen tenyészetet?
– A tenyésztett sejtek egér-, illetve patkányembriók agyszövetéből származnak. Steril körülmények között, adott agyterületből izoláljuk a sejteket, majd több héten vagy akár több hónapon keresztül is neveljük őket Petri-csészékben vagy különböző tenyésztőedényekben. A tenyésztett idegsejtek ez idő alatt hálózatot alakítanak ki – az ennek során lezajló folyamatok vizsgálatával az intakt idegrendszer működését is lehet modellezni.
– Létezik egy fehérje, amit más kutatók korábban már kimutattak más szövetekben. Önök felfedezték, hogy az agyszövetben is fontos szerepet tölt be.
– Rövid nevén RIN1-nek hívják ezt a fehérjét, teljes angol neve Ras és Rab Interactor 1. Eddig elsősorban tumorsejtben vizsgálták, tumorszupresszor (azaz daganatgátló) fehérjeként írták le. Vagyis ennek a normális működése szükséges ahhoz, hogy a metasztázis, az áttétképződés ne történjen meg például a szöveti hámsejtekben.
– Tehát az emberi szervezet normális működése során gátolja a daganatok kialakulását?
– Nem ő maga gátolja feltétlenül, de ha sérül a normális működése, akkor ez hozzájárulhat a daganatképződéshez. Mivel ez többféle úton-módon történhet, a tumorszupresszor kifejezés egy nagy általános képet takar. Nagyon érdekes megfigyelés volt ugyanakkor, hogy az RIN1-fehérje nagyon nagy mennyiségben termelődik az idegrendszerben. Felmerült tehát a kérdés, hogy vajon milyen szerepet tölthet be ez a fehérje az idegsejtekben. Más kutatók létrehoztak olyan genetikailag módosított egereket, amelyekben nincs jelen ez az RIN1-fehérje. Ezen egerekről kimutatták, hogy a kellemetlen ingerekre különösen jól emlékeznek. Ráadásul ezeket a kellemetlen emlékeket – ez például egy rossz íz vagy egy fájdalmas inger megjegyzése is lehet – bizony sokkal kevésbé felejtik el. Ennek alapján mások vetették fel azt az elképzelést, hogy a szóban forgó fehérje hiánya szerepet játszhat a poszttraumás stressz szindrómában (PTSD). Ez egy nagyon nehezen kezelhető humán klinikai kórkép; például a háborús helyszínekről visszatérő katonáknál jelentkezik, vagy olyanoknál, akiket megtámadtak az utcán vagy nemi erőszakot szenvedtek el. Az egyszeri, nagyon súlyos traumás élmény aztán akár az egész életükre kihat éveken, évtizedeken keresztül. Sokan szenvednek ettől, nem csak a háborús területeken fordul ez elő.
Felmerült tehát, hogy az RIN1-fehérjehiányos állatok PTSD-modellként lennének használhatóak a vizsgálatok során, ami eredetileg csak egy érdekes felvetés volt. Nekünk viszont rendelkezésünkre álltak ugyanezek a génhiányos RIN1-állatok, akiknek egyébként normál körülmények között kutya bajuk sincsen. Elindítottunk tehát egy olyan kísérletsorozatot, amely során azt vizsgáltuk meg, hogy az RIN1-fehérjének vajon van-e az idegsejt-tenyészetekben kimutatható funkciója. Befolyásolja-e ennek a fehérjének a megléte vagy esetleg a hiánya a hálózatok kialakulását, az idegsejtek közötti kommunikációt, az idegsejtek fejlődését?
– Nyilván kapcsolódik ehhez a témához, hogy az agyban a tanulás során az idegsejtek közötti kapcsolatok átrendeződnek. Ennek alapján az RIN1-fehérje azt befolyásolja, hogy mennyire változnak meg, mennyire állandóak a kapcsolatok?
– Amikor elkezdtük a kísérleteket, akkor még nem tudtuk, hogy egyáltalán hat-e ez a fehérje a kapcsolatok átrendeződésére. De az idegrendszerben zajló tanulás alatt ki kell alakulnia, meg kell erősödnie, vagy bizonyos esetekben el kell tűnnie a hálózat elemei közötti kapcsolatoknak ahhoz, hogy rögzíteni tudjuk a memórianyomokat, emlékeket. Tehát igen, ez volt az alapvető feltevés, az idegsejt-tenyészetekben pedig tudjuk is vizsgálni, modellezni ezeket a folyamatokat. Vannak ugyanis olyan kémiai kezelések, amelyekkel nagyon hasonló hatást tudunk elérni a tenyésztett idegsejtek között kialakuló hálózatokban, mint ami akár az Ön fejében vagy az enyémben egy tanulási folyamat vagy egy beszélgetés során lezajlik: a sejtek közötti szinaptikus kapcsolatokat erősíteni, és gyengíteni is tudjuk különböző kémiai kezelések alkalmazásával. Tehát ez egy nagyon jó modellrendszert ad a kezünkbe, amiben az RIN1-fehérje célzott funkcióinak felderítésére is lehetőség nyílt.
– Most januárban jelenik meg a Molecular Biology of the Cell folyóiratban egy tanulmányuk. Milyen eredményekről számolnak be ebben a cikkben?
– A folyóirat neve magyarra fordítva: „A sejt molekuláris biológiája”. Dióhéjban úgy tudnám összefoglalni a kutatásunk lényegét, hogy meg tudtuk mutatni: ez az RIN1-fehérje elsősorban ahhoz szükséges, hogy a már kialakult szinaptikus kapcsolatokat dinamizálja, vagyis segítsen ezeket plasztikusabbá, átalakíthatóbbá tenni. Ha ugyanis ez a fehérje nincsen jelen a kísérletes rendszerünkben, akkor a szinaptikus kapcsolatok kevésbé, vagy egyáltalán nem tudnak átalakulni a kémiai kezelések hatására. Ezt igazolni tudtuk például a sejtfelszínen megtalálható ingerületátvivő, neurotranszmitter receptorok lokalizációjának, megjelenésének vagy eltűnésének a vizsgálatával. Azt is meg tudtuk mutatni, hogy a RIN1-fehérje a szinaptikus kapcsolatot még ki nem alakító dendritnyúlványok mozgékonyságát megnöveli, amivel az új szinaptikus kapcsolatok kialakulása ellen is hat. Tehát sejtbiológiai, molekuláris biológiai és mikroszkópos technikák összegzésével végül arra a konklúzióra jutottunk, hogy az RIN1 normál körülmények között elsősorban a szinaptikus kapcsolatok destabilizálásáért lehet felelős.
– Hogyan kapcsolódnak ezek az eredmények a poszttraumás stresszhez?
– Ahogy említettem, az RIN1 hiánya alakít ki a poszttraumás stresszhez hasonló állapotot, hiszen normálisan ez a fehérje segítene abban, hogy átalakítsuk a már kialakult szinaptikus kapcsolatokat. Nagyon leegyszerűsítve például a kellemetlen élményt előbb-utóbb elfelejtjük, ha nem ér minket naponta ugyanez a hatás. Ha nincs RIN1, akkor viszont berögzülhetnek, stabilabbá válhatnak ezek a kapcsolatok, tehát pont a felejtésre lenne képtelen a sejtes rendszer vagy maga az ember. De természetesen ez egy nagyon durva leegyszerűsítés, messze nem tartunk még ott, hogy a PTSD és RIN1 funkciói között közvetlen kapcsolatot tudjunk leírni. Bár vannak arra utaló eredmények, hogy az RIN1-fehérje sokféle mutációja bizony több neurológiai kórképben is felbukkanhat, de eddigi tudomásunk szerint még senki nem hozta közvetlen összefüggésbe a humán neurológiai problémákat vagy a PTSD-t és az RIN1-fehérjét. De a távlatokban ez egy ígéretes kutatási terület lehet.
– Az Önök munkája tehát egy olyan alapkutatás, aminek később lehet majd humán gyógyászati alkalmazása is.
– Pontosan. Mi alapkutatással foglalkozunk; ez az első, ebben a témában született publikációnk is még csak felvet egy lehetőséget, egy potenciális irányt. További munkára és kísérletekre van szükség e felvetés megalapozására, a humán alkalmazhatóság pedig alapvetően nem a mi területünk.
BAJOMI BÁLINT
2017/3
