Az élő szervezetekben a több ezernyi aminosavból felépülő fehérjék számtalan feladatot láthatnak el a szövetek felépítésétől a folyamatokat katalizáló enzimekig. A rövidebb aminosavláncok, a peptidek első látásra kevésbé tűnnek érdekesnek, holott valójában ezek is esszenciálisan szükségesek a sejtek megfelelő működéséhez. Beke-Somfai Tamás, a Magyar Tudományos Akadémia Anyag- és Környezetkémiai Intézetében működő Biomolekuláris Önrendeződés Kutatócsoport vezetője főként e molekulákkal foglalkozik. Kutatásai hozzájárulhatnak megannyi betegség jobb megértéséhez, illetve új típusú antibiotikumok kifejlesztéséhez is.

– Hogyan jutott el érdeklődése a peptidek kémiájáig?

– Hat évesen eldöntöttem, hogy két Nobel-díjat szeretnék kapni, mindkettőt biokémiai témában: az egyiket az AIDS, a másikat a rák gyógymódjának felfedezéséért. Ez akkoriban teljesen reális célnak tűnt, és ennek érdekében haladtam végig az iskolákon, és közelítettem a molekuláris biológia felé. A biológia és a kémia között végül is az döntött, hogy a biológia felvételi előtt elestem a biciklivel, és összetörtem a kulcscsontomat. Egyébként is azt gondoltam akkor, hogy a kémiában kevesebbet kell tanulni (ez a véleményem aztán később megváltozott), és a matek mindig is jól ment. A biológiai érdeklődésem már szinte automatikusan a fehérjék és a szerkezeti kémia felé terelt, hiszen a proteinek funkcióinak sokfélesége lenyűgözött.

– Miért foglalkozik manapság inkább aminosav-oligomerekkel a nagy és bonyolult fehérjék helyett?

– Ennek kezdetben főként technikai okai voltak, ugyanis azokat a fehérjéket, amelyek engem igazán érdekeltek volna, nagyon nehéz volt előállítani. Emellett egyre inkább kezdtek foglalkoztatni a sejtmembránnal összefüggő makromolekulák, és ezek közül a membránaktív peptidek, azok, amelyek igazán nagy szerkezeti változatossággal rendelkeznek. Ezek attól függően alakítják a szerkezetüket, hogy éppen milyen lipid-kettősréteggel találkoznak.

– Mit jelent pontosan a membránaktivitás?

– E peptidek aminosav-szekvenciája tartalmaz hidrofób – víztaszító – és hidrofil – vízoldható – elemeket is, ezért vizes oldatban automatikusan hozzákötődnek a lipidmolekulákhoz, és megfelelő alakba rendeződnek. Itt azonban nem arról a folyamatról van szó, mint a magasabb szintű térszerkezetet felvevő fehérjék esetében, ahol a molekula önmaga rendeződik bizonyos alakba. Mi ugyanis azon folyamatok iránt érdeklődünk, amikor a peptid más molekulákkal – például fehérjékkel, lipidekkel – kölcsönhatva rendeződik el.

– E molekulák milyen funkciókat látnak el a sejtekben?

– Néhány ilyen peptid részt vesz az antimikrobiális, illetve a tumorellenes folyamatokban is, amelyeket ma még nem teljesen értünk. E molekulák például a célsejt membránjához kapcsolódva lyukat képezhetnek rajta, amelynek hatására a lízis során a sejt alkotóelemei kiáramlanak a membránon keresztül. Ezt a funkciót kihasználva és némileg változtatva rajta, bejuttathatunk a sejtbe peptidhez kapcsolt molekulákat, például gyógyszerhatóanyagokat is.

Mi tehát nem elsősorban anti-mikrobiális vagy rákellenes vegyületeket igyekszünk előállítani, hanem azt a mechanizmust próbáljuk minél teljesebben megérteni, ahogy a peptidek kölcsönhatnak a membránnal. Vannak például peptidek, amelyek az emlősök viszonylag egyszerű sejtmembránjához nem kötődnek jól, ellenben a baktériumok erősen negatív töltésű külső membránja vonzza őket. A peptidek aminosav-szekvenciáját változtatva befolyásolni tudjuk ezt a kötődést.

– Hogyan befolyásolja e molekulák térszerkezetét a lipidmembrán?

– Amikor az aminosav-oligomerek vizes oldatban úszkálnak, általában rendezetlen szerkezetűek. Ha kapcsolatba lépnek a membránnal, a jól ismert térszerkezetek valamelyikét (tehát ?-hélixet, ?-redőt és így tovább) veszik fel, vagyis jelentős konformációváltozáson mennek át. Ekkor aktivizálódik a funkciójuk. Hogy ezek a változások automatikusan, külső energiabefektetés nélkül mennek-e végbe, vagy nem, az jó kérdés. A modellmembránok vizsgálata alapján úgy tűnik, hogy ezek a folyamatok spontán végbemennek.

Csakhogy a modellek steril környezetnek tekinthetők, amelyek nélkülözik az élő szervezetek valós miliőjének rengeteg komponensét. Nincs ott az a „húsleves”, amely az élő szervezetben adott. Ezt a problémát kiküszöbölendő kezdtünk olyan vezikulákkal, membránhólyagokkal foglalkozni, amelyeket például a vörösvértestek fűznek le saját membránjukból, hogy beléjük csomagolva az elöregedett hemoglobinmolekulákat elküldjék a májba lebontani. Ezek membránja ugyanis tökéletesen megfelel a sejtek tényleges hártyájának.

– Mindezek a mechanizmusok milyen folyamatokban vesznek részt a szervezetben?

– Például az antibiotikumoknak ellenálló baktériumok, illetve a gyógyszerrezisztens tumorok mechanizmusrendszere több ponton hasonló alapokon nyugszik. Az Egészségügyi Világszervezet jelentéseiből nyilvánvaló, hogy a rendelkezésünkre álló antibiotikumokkal szemben már milyen aggasztó mértékű ellenálló képességet fejlesztettek ki a baktériumok, új hatóanyagok azonban már nagyon régen nem kerültek a piacra. Az antimikrobiális hatású peptidek viszont évmilliók óta jelen vannak az élős szervezetekben, bár érdekes módon aktivitásuk jóval alacsonyabb, mint a legtöbb antibiotikumé. A hosszú együttélés ellenére a kórokozó baktériumoknak mindeddig nem sikerült ellenük rezisztenciát kifejleszteniük. Felmerül hát annak a lehetősége, hogy ezeket a peptideket vagy működési mechanizmusukat felhasználva új típusú baktériumellenes vegyületeket fejlesszünk ki a jövőben.

– A természetes peptidek mellett az ön kutatócsoportja az úgynevezett foldamer vagy nem természetes peptideket is kutatja. Milyen szempontból nem természetesek ezek?

– A foldamer peptidek nem természetes aminosavakból épülnek fel – például azért, mert aminosavanként eggyel több metiléncsoportot tartalmaznak a szénláncukban. Ennek ellenére nagyjából két évtizede kimutatták róluk, hogy ugyanúgy térszerkezetek sokaságát képesek létrehozni, mint a természetes peptidek – bár ezek a megszokottól eltérők lesznek, hiszen más az építőkő is. Minket azért érdekelnek, mert sokukról kimutatták, hogy erős biológiai aktivitással rendelkeznek, vannak közöttük baktérium-, HIV- és gombaellenes vegyületek is. De e molekulák membránaktivitása mind a mai napig fehér foltot képez ismereteinken, és azon foldamer peptidek kifejlesztése is várat magára, amelyek egyszerre mutatnak vízben és zsírban oldódó tulajdonságokat (ezáltal pedig aktívan képesek kölcsönhatni a lipid membránokkal). Ahhoz, hogy nem természetes aminosavakból felépülő antimikrobiális peptideket tervezzünk, meg kell értenünk először, hogy ezek hogyan rendeződnek a lipid-kettősrétegben. Hogyan tudjuk elérni, hogy a nekünk megfelelő módon szerveződjenek, adott esetben átjussanak a membránon.

– Hogyan kapcsolódnak kutatásaik az Alzheimer-kór mögött rejlő mechanizmusok jobb megértéséhez?

– A membránhoz kapcsolt oligomerek egyes térszerkezeti elemei – konkrétan a nyújtott ?-redők – nagyon hasonlatosak az Alzheimer-kórt okozó amiloidrostok szerkezetéhez. Így ha az utóbbi működését akarjuk megérteni, hasznos lehet, ha az előbbi működését vizsgáljuk. Hiszen a térszerkezeti hasonlóságaik miatt tulajdonságaik, viselkedésük nagyon hasonló. Tehát az általunk vizsgált foldamer peptidek az amiloidszálak modelljeként használhatók.

MOLNÁR CSABA

2018/20