Gyakran idézett adat, hogy a több tízezer gyógyszerjelölt molekulának csak egy csekély hányada, nagyjából ezer molekula jut csak el a preklinikai vizsgálatnak nevezett szakaszba. A preklinikai vizsgálatok a gyógyszerjelölt molekulák első emberi kipróbálását előzik meg: ezekben főképp az adott molekula élő szervezetekre gyakorolt mérgező hatását (toxicitását) vizsgálják sejtkultúrákban, illetve különféle állatmodelleken.
A gyógyszerjelölt molekulák döntő többsége már ezen a szakaszon sem jut át: a klinikai kipróbálásban – amely elsőként egészséges, a későbbi fázisokban pedig beteg önkéntesek bevonásával zajlik – csak körülbelül húsz-harminc molekula vesz részt. Ezeknek is csak mintegy az ötödéből, átlagosan öt készítményből lesz végül törzskönyvezett gyógyszer, amelyet a kezelőorvosok a mindennapi klinikai gyakorlatban is rutinszerűen felírhatnak betegeik számára.
Mik a költségei mindennek? Egy nemrég közzétett új becslés szerint a nagy, nemzetközi gyógyszergyárak néha akár tizenegy milliárd dollárt is elkölthetnek egy-egy új gyógyszer kifejlesztésére, ha ebbe azoknak a molekuláknak a vizsgálati költségeit is beleszámoljuk, amelyek elbuktak a tesztelés preklinikai vagy később, a klinikai szakaszban. Ahhoz, hogy a gyógyszerfejlesztések során minél kevesebb molekula valljon végül kudarcot (és így az imént említett költségek is csökkenjenek), hatékonyabbá kell tenni a transzlációs kutatásokat. Maga a transzlációs medicina egy gyűjtőfogalom, amely a preklinikai kutatási eredmények „átfordítását” jelenti a mindennapi klinikai gyakorlatba és betegellátásba, vagyis a labortól a betegágyig (from bench to bedside). Hogyan lehetne átláthatóbbá és megbízhatóbbá tenni az állatkísérleteket? Csökkenthető lenne-e így az ezeket követő, sikertelen klinikai vizsgálatok száma?
Ezekre a kérdésekre próbál választ adni a holland Radboud Egyetem két kutatója, Carlijn R. Hooijmans és Merel Ritskes-Hoitinga. A PLOS Medicine hasábjain olvasható esszéjük egy fontos problémára világít rá: nem elég, hogy a kutatók rengeteg állatkísérletet végeznek, az ezekből származó eredményeket ugyanolyan rendszerezett irodalmi áttekintésnek kellene alávetni, mint a klinikai vizsgálatokban kapott adatokat (ezt nevezik angolul systematic review-nak). Kirívó példaként egy olyan gyógyszer esetét említik a szerzők, amelyet egyebek között az elégtelen agyi vérellátás kezelésére próbáltak ki klinikai vizsgálatokban. Az ezt megelőző állatkísérletek módszeres irodalmi áttekintése utólag azt mutatta, hogy az eredmények nem indokolták a több mint 7000 beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok elindítását.
Az tehát, hogy egy gyógyszer vagy beavatkozás hatékonynak bizonyult az állatkísérletekben, korántsem jelenti azt, hogy az eredmények automatikusan „átfordíthatók”, és a kezelés emberi kipróbálása is sikeres lesz. Hooijmans és Ritskes-Hoitinga öt olyan tényezőt sorol fel, amelyek a siker feltételei, illetve a kudarc okai lehetnek. Az állatkísérletek megtervezésénél először is figyelni kell az állatok és az ember genetikai és faji különbségeire. Továbbá megfelelő kísérleti módszertant (randomizáció, vakvizsgálatok) és kellően szigorú statisztikai módszereket kell alkalmazni: ezek hiányában gyakran nem lehet megismételni az eredeti állatkísérlet eredményeit, ami a szóban forgó beavatkozás hatékonyságának túlértékelésére vezethet.
Az állatkísérletek és a klinikai próbák eltérő kísérlettervei ugyancsak különbségeket okozhatnak a kapott eredményekben. Jó példa erre a probiotikumok hasnyálmirigy-gyulladásra gyakorolt hatása. A probiotikumokat több állatkísérletben már a betegség kiváltása előtt beadták az állatoknak, az ezeket követő klinikai vizsgálatokban viszont csak azok a résztvevők kaptak probiotikumokat, akiknél már jelen volt a betegség.
Egy jó kísérleti beszámolónak részletesen ki kell térnie a vizsgált állatok tulajdonságaira, illetve a kutatásban alkalmazott módszerekre és eszközökre, emellett figyelembe kell venni az úgynevezett publikációs torzítást is. Ez utóbbi abból ered, hogy gyakran csak a statisztikailag is értékelhető (szignifikáns) eredményt adó vizsgálatokat tartják közlésre érdemesnek, a negatív vagy semleges eredmények viszont nem kerülnek publikálásra. A közlemények alapján összesített kezeléshatás ilyenkor nagyobbnak fog tűnni, mint amilyen valójában. A probléma a klinikai vizsgálatokat is érinti, az állatkísérletekre azonban jellemzőbb, hogy például a szélütés (stroke) kezelését vizsgáló állatkísérletes eredmények körülbelül 14%-a nem került publikálásra egy becslés szerint – írják a szerzők.
„Az előbbiek fényében egyáltalán nem meglepő, ha a klinikai vizsgálatok gyakorta eltérő eredményt adnak, mint amit az állatkísérletek alapján vártunk. Ha azt szeretnénk, hogy a klinikai vizsgálatokban kevesebb kudarc érjen minket, a jövőben nagyobb hangsúlyt kell fektetnünk az állatkísérletes eredmények módszeres irodalmi áttekintésére” – figyelmeztet Hooijmans és Ritskes-Hoitinga.
2013/45
