Az ízületi gyulladás sok ember életét nehezíti meg, azonban a napjainkban is zajló intenzív kutatások ellenére is gyógyíthatatlan betegség. A legújabb eredmények alapján nem egyetlen betegségről van szó: több klinikai altípust lehet megkülönböztetni, amelyek mögött számos eltérő molekuláris mechanizmus áll. Az ízületi gyulladás molekuláris alcsoportjainak azonosítása, jellemzése és osztályozása a személyre szabott orvoslás alapjául szolgálhat, hiszen ezek ismeretében specifikus terápiás célpontok is megcélozhatók.
Az ízületi gyulladás vagy oszteoarthritisz a leggyakrabban előforduló ízületi rendellenesség. Elsősorban a térd, a csípő és a kéz ízületeiben jelentkezik. A csípő- és térdízületet érintő arthritisz jelenleg a 11. legjelentősebb krónikus egészségügyi probléma a világon. Az Európai Unió tagállamaiban a diagnosztizált ízületi gyulladás gyakorisága 2,8% (Romániában) és 18,3% (Magyarországon) között változik. Ezek a számok a valóságos adatokat valószínűleg alábecsülik. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) szerint 2050-re világszerte több mint 130 millió ember szenved majd ízületi gyulladásban, ami előrevetíti, hogy ez a betegség milyen jelentős társadalmi terhet jelent a nem is olyan távoli jövőben.
Az oszteoarthritisz az ízület rendszeres túlzott terhelése és a fokozatosan kialakuló alacsony szintű gyulladás halmozott hatása, vagy az élet során elszenvedett kisebb-nagyobb sérülések következtében alakulhat ki. Az ízületi porc szerkezetének és funkciójának a károsodása az ízületi gyulladás egyik legfontosabb jellemzője. Az ízületi porc fokozatos leépülése, a csontokat és szalagokat érintő elváltozások, az alacsony szintű gyulladás és az ízületi hártya gyulladása (szinovitisz) a következő tüneteket okozza: ízületi fájdalom, anatómiai elváltozások és az ízület duzzadása, ami rontja a mozgásképességet. Az ízületi gyulladás tünetei a páciensek pszicho-szociális jólétét is befolyásolhatják, hiszen a betegség jelentősen csökkenti az életminőséget, ami miatt szükség lehet pszichológiai terápiára is. A betegség lefolyását módosító gyógyszeres vagy biológiai terápia hiányában az ízületi gyulladás kezelését az egyénre kell szabni, és az olyan alapvető módszerekre kell összpontosítani, mint az önmenedzselés, a megfelelő oktatás, a testmozgás és túl-súlyosság esetén a testsúly csökkentése.
Sokrétű probléma
A legújabb kutatási eredmények arra utalnak, hogy az oszteoarthritisz voltaképpen nem egy, hanem sokrétű és heterogén betegség, többféle molekuláris és klinikai megjelenéssel (fenotípussal). A páciensek különböző csoportokba sorolása jelentősen átalakíthatja az oszteoarthritisz klinikai diagnózisát és fokozhatja a terápiák hatékonyságát. Az ízületi gyulladás fenotípusainak és endotípusainak (alcsoportjainak) azonosítása fontos kutatási prioritás, hiszen csak így érthetjük meg jobban az egyes fenotípusokban szerepet játszó molekuláris útvonalakat és mechanizmusokat, amelyeket különböző megelőző és kezelési stratégiák segítségével hatékonyabban célozhatunk meg.
Egy 2016-ban publikált tanulmányban a rendelkezésre álló adatok kvalitatív szintézise révén hat különböző térd-oszteoarthritisz fenotípusra találtak bizonyítékot: krónikus fájdalom, gyulladásos, metabolikus szindróma, csont és porc anyagcsere, mechanikai túlterhelés, és kisfokú ízületi betegség fenotípusokat hoztak létre. A legújabb kutatások alapján azonban ennél jóval több klinikai alcsoport létezik. A páciensek csoportokba sorolásának fő motivációja, hogy csak ennek ismeretében lehetséges az optimális terápiát a „megfelelő” betegeknél alkalmazni. Az optimális terápia a betegség valamennyi stádiumának vagy alcsoportjának felismerésére és célzott kezelésére alkalmas.
A FENOTÍPUS ÉS AZ ENDOTÍPUS
A fenotípus biológiában használatos definíciója a következő: az élő szervezet megfigyelhető tulajdonságai, amelyeket a genotípus és a környezet kölcsönhatásai hoznak létre. Az orvostudományban a fenotípus a morfológia, a fejlődés, biokémiai vagy fiziológiai tulajdonságok vagy viselkedés bármely megfigyelhető jellemzője vagy tulajdonsága, anélkül, hogy bármit is mondana a molekuláris mechanizmusról vagy útvonalakról. A klinikumban a közös jellemzőkkel rendelkező betegeket gyakran sorolják közös csoportba a terápia irányítása és a kezelés hatékonyságának javítása érdekében. A fenotipizálás nagyon hasznos bármely betegség, különösen a gyulladásos és degeneratív betegségek tanulmányozásában, diagnosztizálásában és kezelésében. A klinikai fenotipizálással kapcsolatban azonban számos probléma merül fel. Egyrészt előfordulhat, hogy nincsenek olyan specifikus tesztek vagy biomarkerek, amelyek egy adott fenotípust egy másik fenotípussal szemben azonosítanának. Ezért a diagnózis általában a klinikus vagy a kutató megítélésére van bízva, és nem biztos, hogy végleges. Másrészt nincsenek konszenzuson alapuló definíciók az egyes alcsoportokra nézve. Emiatt előfordulhat, hogy a kevésbé feltérképezett alcsoportokat nem diagnosztizálják és nem kezelik megfelelően, és egy kalap alá veszik a többiekkel.
A biológiában az endotípus olyan specifikus molekuláris útvonalként definiálható, amely magyarázatot ad egy fenotípus megfigyelhető tulajdonságaira. Orvosi szempontból az endotípus egy betegség vagy állapot olyan altípusa, amelyet egy meghatározott funkcionális vagy patobiológiai mechanizmus határoz meg. Az endotípus egy jól meghatározott molekuláris mechanizmus jelenlétét feltételezi, és különbözik a fenotípustól. A molekuláris endotípusokat a vérben vagy más testnedvben található specifikus sejtek vagy biomarker molekulák határozhatják meg.
A klinikumban
Az oszteoarthritisz molekuláris endotípusai olyan betegség-altípusok, amelyekre különböző molekuláris mechanizmusok és jelátviteli útvonalak jellemzőek. A betegség kialakulásának és progressziójának mechanizmusait tekintve a különböző klinikai oszteoarthritisz-fenotípusok egy-mással átfedő molekuláris endotípusokból amelyeket specifikus sejtek vagy biomarker molekulák jelenléte alapján lehet azonosítani a vérben vagy az ízületi (szinoviális) folyadékban. Ez utóbbi a legalkalmasabb az oszteoarthritisz altípusainak molekuláris osztályozására.
Az ízületi porcban, az ízületi hártyában (szinoviális hártya), a porcszövet alatt elhelyezkedő (szubkondrális) csontban és az ízület egyéb szöveteiben képalkotó eljárásokkal (például röntgennel, ultrahanggal, MR-el és CT-vel) észlelhető strukturális változásokat molekuláris és sejtes változások előzik meg, gyakran sok évvel korábban. A betegség úgynevezett „molekuláris fázisa” akár évtizedekig lappanghat. Az Osteoarthritis Research Society International (OARSI) által közzétett legfrissebb oszteoarthritisz-definíció szerint: a betegség először molekuláris eltérésként jelentkezik (kóros ízületi szöveti anyagcsere), amelyet anatómiai és/vagy fiziológiai eltérések (porclebontás, csontátalakulás, csontkinövések megjelenése, ízületi gyulladás kialakulása és a normális ízületi funkció elvesztése) követnek.
Az ízületi gyulladás korai molekuláris változásai epigenomikai, transzkriptomikai, proteomikai, valamint metabolomikai és lipidomikai platformok segítségével, illetve a porcsejtek által kiválasztott molekulák (az úgynevezett szekretom) minőségi és mennyiségi összetételében bekövetkező változások nyomonkövetésével tanulmányozhatók. A betegség közepesen súlyos és végső szakaszában a porcszövet szerkezetében kiterjedtebb változások következnek be, és ezek a porcállomány lebontásából származó biokémiai markerek vizsgálatával monitorozhatók.
Számos korai molekuláris változás következik be magukban a porcsejtekben és az őket körülvevő mikrokörnyezetben is. Ezek a változások támpontokat adhatnak a molekuláris endotípusokról. Az ízületi gyulladástól sújtott ízületi porcból származó porcsejtek az előrehaladott sejtöregedés (szeneszcencia) jeleit mutatják. Emellett ezek a porcsejtek a mitokondriumok és a glikolízis szintjén tetten érhető anyagcsere-változásokat, valamint a szekretom összetételében megmutatkozó változásokat is elszenvednek.
A gyulladásos fenotípus
Az OA összes feltételezett fenotípusának és endotípusának részletes tárgyalása meghaladja jelen cikkünk kereteit. A gyulladásos fenotípust azonban érdemes részletesebben is megvizsgálni. Noha a gyulladás fontos, de nem szükséges velejárója az oszteoarthritisz összes szakaszának. Ha a betegség valamennyi stádiumában lévő páciensek nagy populációjának keresztmetszetét vesszük, érdekes módon csak egy kis hányaduknál találunk gyulladásos tüneteket. Ez nem jelenti azt, hogy a gyulladás nem fontos az oszteoarthritisz során, csupán rávilágít a gyulladás megnyilvánulásának időbeli aspektusaira. A gyulladás egyértelműen fontos molekuláris endotípus az oszteoarthritiszben.
A szinoviális gyulladás feltehetően hozzájárul az oszteoarthritisz kórélettanához és tüneteihez a gyulladásos citokinek, kemokinek és az ízületi szövetkárosodás mediátorainak fokozott helyi termelődése révén. Ezért a szinovitisz legagresszívebb formáinak célzott kezelése nagy reményt jelenthet az ízületi gyulladás tüneteinek és szerkezetének módosítására. Ezek kimutatásához azonban megfelelően érzékeny diagnosztikus eszközökkel kell rendelkeznünk. A szinoviális membrán gyulladása az oszteoarthritisz korai és késői fázisában egyaránt előfordulhat. Klinikai szempontból a Hoffa-szindróma (a térdben lévő zsírpárna betegsége) viszonylag erősen összefügg a térdfájdalom jelenlétével. Az MR és a Doppler-ultrahangvizsgálat alkalmas módszer a folyadékgyülem és a szinovitisz diagnosztizálására és a legagresszívabb formák azonosítására a térdben. Az ultrahangos képalkotás megfeleltetése a kórélettani leletekkel lehetővé teszi az agresszív szinovitiszben szenvedő páciensek azonosítását.
Könnyen lehet, hogy már rendelkezünk a megfelelő diagnosztikai eszközökkel, csupán a betegek alcsoportokba történő besorolásához kell használnunk őket. Lehetőség van arra is, hogy a képalkotó eljárással nyert eredményeket biokémiai markerekkel vessük össze, és ezáltal olyan kombinált biomarkereket fejlesszünk ki, amelyek meghatározzák az egyes molekuláris endotípusokat. Ezt követően lehet szó a célzott terápiás módszerek kifejlesztéséről.
Összefüggések és alcsoportok
A fentiek alapján nagyon valószínű, hogy az ízületi gyulladásnak többféle molekuláris és klinikai altípusa létezik, és ezeket fontos lenne figyelembe venni az oszteoarthritisszel kapcsolatos kutatások és a klinikai gyakorlat során is. Ennek érdekében az első mérföldkő a klinikai fenotípusok azonosítása és az azok hátterében álló molekuláris endotípusok egyértelmű meghatározása. Ez a feladat azonban nem lesz egyszerű, mivel az alcsoportok között nyilvánvalóan sok az összefüggés. Néhány alcsoport például egy átfogó, az életkorral összefüggő fenotípus is lehet, amely átfedésben van több különböző fenotípussal is. Egy adott fenotípust több molekuláris mechanizmus is kiválthat. Az ízületi gyulladás altípusainak megértéséhez a molekuláris endotípusok egyértelmű meghatározása nagyon fontos, és ehhez további, intenzív kutatásra van szükség. A klinikai kép mögött álló molekuláris endotípusok jobb megértése lehetővé teszi majd a klinikai fenotípusok pontosabb meghatározását, és olyan biomarker-panelek kifejlesztését, amelyek előre jelzik a betegség progresszióját, és meghatározzák, hogy mely betegeknél lehet sikeresebb az ízület helyreállítása. Segítségükkel talán még azt is meg tudjuk majd mondani, hogy melyik páciensnek lesz előnyös a teljes ízületi protézis beültetése, és kik azok, akik hosszabb ideig meg tudják őrizni az ízületüket. Ez jelentős megtakarításokat eredményezhet az egészségügyi ellátásban, javíthatja a klinikai vizsgálatokat és hatékonyabbá teheti a célzott gyógyszerfejlesztést.
A molekuláris endotípusok jobb megértése nagymértékben megkönnyítheti a klinikai vizsgálatok alanyainak célzott kiválasztását is. Ez lehetővé teszi a klinikai vizsgálatok tervező szakemberek számára, hogy olyan pácienseket toborozzanak, akik nagy valószínűséggel reagálnak a klinikai vizsgálatok tipikus időtartama alatt (1-2 éven belül), és segíthetik a pre-klinikai döntéshozatalt, valamint igazolhatják a kifejlesztés alatt álló gyógyszermolekulák hatásos-ságát. Fontos azonban megjegyezni, hogy az alcsoportok és fenotípusok nem biztos, hogy egyértelműen és tisztán elkülönülnek, ha az idősebb, több társbetegséggel is rendelkező pácienseket vesszük be a klinikai vizsgálatokba. Elképzelhető ugyanis, hogy ezek a páciensek, bár egy adott molekuláris endotípussal rendelkeznek, egyszerre több, egymással részben átfedő klinikai fenotípusba is besorolhatóak.
Matta Csaba
FELMÉRÉS
Ön is segítheti az ízületi gyulladás európai kutatási hálózatának munkáját! Magyarország is résztvevője egy nemzetközi akciónak (European Cooperation in Science and Technology – COST), amelynek célja, hogy az európai kutatások összefogásával, a technológiai fejlesztések és az eredmények klinikai alkalmazásának felgyorsításával javítsa az ízületi gyulladásban szenvedő betegek életminőségét. A 23 ország szakembereinek részvételével zajló program négy évig tart.
Az akció az együttműködés ösztönzésére, a tudáscserére és a kutatási eredmények átültetésére törekszik, ami új tudományos áttörésekhez vezethet az innovatív terápiákkal kapcsolatban. Az akció fő célja az Európai Osteoarthritis Társaság (ESOA) létrehozása. Rendkívül nagy szükség van ugyanis egy olyan európai szervezetre, amely összehangolja, ösztönzi és felgyorsítja az interdiszciplináris és transzdiszciplináris kutatásokat, a technológiai fejlesztéseket és az eredmények klinikai alkalmazását az ízületi gyulladás által érintett páciensek életminőségének javítása érdekében Európában. Az akcióról bővebb információ itt található: https://www.netwoark.eu.
A hálózatban résztvevő kutatók egy felmérést indítottak, amelynek célja, hogy pontosabb képet kaphassunk arról, hogy az ízületi gyulladásban szenvedő európai páciensek mennyire vannak tisztában az állapotukkal, és mit tudnak a jelenlegi kezelési iránymutatásokról. A felmérés célja annak megállapítása, hogy az ízületi gyulladásban szenvedő emberek milyen ismeretekkel rendelkeznek magáról a betegségről, mit tehetnek az ízületi gyulladásra utaló panaszok esetén, és mit várhatnak az egészségügyi szolgáltatóktól. Amennyiben szeretné segíteni a kutatók munkáját, kérjük töltse ki a kérdőívet, amelyet a linkre kattintva érhet el. A kitöltők hozzájárulnak az ízületi gyulladásról és annak kezeléséről szóló ismeretek bővítéséhez.
