Az utóbbi két évtizedben óriási mértékben felgyorsult a legkülönbözőbb élőlények genetikai tervrajzának megfejtése, a genomszekvenciák leolvasásának üteme. Ma már tízezernél is több szervezet genomja ismert. Mire lehet használni ezt a hatalmas adathalmazt? És hogyan függ össze mindez a rákkutatással? Erről beszélgettünk Szöllősi Gergely Jánossal, az ELTE Biofizikai Tanszékének kutatójával.
(BAJOMI BÁLINT FELVÉTELE)
– Nemsokára indul a Lendület csoportja az ELTE-n. Mik lesznek a kutatócsoport fő kérdései?
– Az egyik fő téma a hagyományos értelemben vett molekuláris evolúcióhoz kötődik. Olyan új megközelítéseket próbálunk kifejleszteni és egyben alkalmazni is, amelyek az élőlények teljes genetikai állománya, azaz genomja alapján képesek rekonstruálni az evolúciós történéseket. Konkrétabban az evolúciós fákat próbáljuk megrajzolni teljes genomok alapján. Mégpedig úgy, hogy megpróbáljuk modellezni és rekonstruálni az egyes genomok különböző múlttal bíró, úgynevezett rokon géncsaládjainak a történeteit. Az alapvető probléma az, hogy az egyes géncsaládok története nagyon különböző lehet. Egyes eltérő funkcióval bíró géncsaládok más és más számú gént tartalmaznak, és a gének különböző fajokban különböző példányszámban vannak jelen. Van, ahol hiányoznak, van, ahol éppen megvannak. De mindenképpen tudjuk róluk, hogy egy közös fajfa mentén történt az evolúciójuk. Az összes adatot, a teljes genomszekvenciákat feltárni viszont csak úgy tudjuk, ha modellezzük a géncsaládok evolúciójának folyamatait.
– Ez a tudományterület most 50 éves, tehát nagyjából 50 évvel ezelőtt kezdtek el rövidebb génszakaszok alapján evolúciós fákat rajzolni. Mostanra hatalmasat fejlődött a tudományág. Hány fajnak olvasták le eddig a teljes genetikai állományát?
– Pontos számot nagyon nehéz mondani. Egy időben mindig kiírtam az előadásaimban, hogy éppen most 3 800 teljes genom ismert. Csakhogy utána, a két héttel későbbi előadásomban ezt módosítani kellett 4 328-ra. Mára ez a szám meghaladja a tízezret, több tízezer is lehet akár. Ez az utóbbi mennyiség valamivel több, mint 20 év eredménye: az első teljes szekvencia 1994-ben készült el. Azóta egy drámaian gyorsuló folyamat keretében egyre több élőlény genetikai szekvenciáját határozzák meg.
– Hatalmas adatmennyiség keletkezik a területen egyre csak növekvő ütemben. Önök ezt akarják valahogy értelmezni, hogy utána egy evolúciós történet jöjjön ki végeredményként?
– Igen, így van. Azt a megközelítést, azt a szempontot valljuk, hogy az adatok mennyisége már régóta nem jelent korlátot, hiszen nagyon sok adat áll rendelkezésre. Ami korlátot szab a tudományos megértés és előrelépés szempontjából, az az olyan modellek kidolgozása, amelyek képesek értelmezni ezt a sok adatot. A mi konkrét esetünkben hiányoznak az olyan modellek, amelyek a teljes genomok alapján képesek evolúciós történeteket és folyamatokat rekonstruálni.
Ha modellezni tudjuk a génfák keletkezését a fajfa mentén, pontosabb fajfát és génfákat rekonstruálhatunk (SZÖLLŐSI & DAUBIN 2016)
A Lendület csoport egyik kutatási iránya erről fog szólni: megpróbáljuk nagy vonalakban felvázolni az élet történetét. Azt tűztük ki célul, hogy az egyes genomokban megtalálható összes szekvenciát megpróbáljuk használni, mégpedig úgy, hogy az egyes géncsaládok, a különböző gének történetei közötti különbségeket nem zajként kezeljük, hanem információforrásként tekintünk rájuk. Így a különbségekben hordozott információk segítségével egy pontosabb és élesebb képet kapunk.
– Meglepő módon hasonló módszereket lehet a rákkutatásban is alkalmazni. Itt kerül a képbe, hogy egy rákos daganat szintén egyfajta evolúciós történetnek az eredménye. Mi okozza ezt? Hogy lehet evolúciósan megmagyarázni egy rákos folyamatot?
– Ez egy régi gondolat. Az első cikkek, amik arról beszélnek, hogy a rákra mint evolúciós folyamatra gondolhatunk, legalább 50 évesek. Itt nem emberi, vagy bakteriális egyedek között zajlik az evolúció, hanem a testünket felépítő sejtek versengenek egymással. Ez a versengés óhatatlanul kialakul amiatt, hogy számos szövetünk működéséhez és fenntartásához osztódásokra van szükség. Bizonyos időintervallumonként, bizonyos gyakorisággal megújulnak ezek a szövetek. Ebben az esetben viszont, ha bármelyik szövetünket alkotó sejtben olyan mutáció történik, amelynek eredményeként gyorsabban osztódik akkor nagyobb számú utódja lesz ennek a sejtnek, mint a többi sejtnek a következő szöveti generációkban. Ez a természetes kiválasztódáshoz, a Darwini szelekcióhoz, lényegében azonos folyamathoz vezet. Ennek a sejtek közötti evolúciós versenynek az lesz az eredménye, hogy a szelekciós előnyt nyújtó mutációkat hordozó sejtek elterjednek. Ha ez a folyamat az ember élete során többször is végbe megy, és egy sejtben több mutáció egymás után megjelenik, ez a szöveti korlátokból kitörő, túlburjánzó sejtpopulációhoz vezethet. Ez a rákos daganat.
– Egy rákos daganat homogénnek tekinthető? Ugyan-olyan részekből áll, vagy itt is érvényesül valamilyen diverzitás, sokféleség?
– Az utóbbi szűk évtized eredménye, hogy mind genetikai, mint funkcionális szinten meglepően különbözőek a tumorokat alkotó sejtek. Egyrészt az is kiderült, hogy az egyes rákesetek nagyon különbözőek, különböző emberek a tumorjai ugyanabban a szövetben erősen eltérhetőek lehetnek. De egy adott tumoron belüli sejtek genetikai különbségeiből is sokféle létezik. Ráadásul a tumorsejtek funkcionálisan is különbözőek tudnak lenni, a daganatot alkotó sejtek között eltérő lehet az osztódási ütem és különböző gének aktívak. Mára már klasszikusnak számító kísérletekben emberi tumorból vettek sejteket, és beültették egy állati modellbe, egy egérbe, aminek le volt gyengítve az immunrendszere. A tapasztalat az volt, hogy nem mindegyik sejt képes tumort kialakítani az egérben, csak a tumorsejtek egy alpopulációja. Ebből arra következtethetünk, hogy a tumorsejtek között terápiás szempontból is lényeges funkcionális eltérésekkel kell számolnunk. A tumorsejtek elpusztítására irányuló terápiás beavatkozásoknak ugyanis ideális esetben a tumorsejteknek ezt az alpopulációját kellene célozni, ezzel megelőzve a terápiát követő kiújulását a betegségnek.
Az egyedi géncsaládok 99%-ának történetei komplikáltak, de közös fajfa mentén zajlanak. Az egyedi történeteket összesítve pontosabb fajfát és pontosabb génfákat rekonstruálhatunk
– Visszakanyarodva a fajok közötti evolúcióhoz, érdekes összehasonlítani az egér, az ember és a bálna testméretét, illetve hogy hány darab sejt alakul ki egy ilyen szervezetben, és mekkora a ráknak a valószínűsége, mekkora az elérhető életkora ezeknek a szervezeteknek.
– Ez a Peto-paradoxonként ismert a biológiában. Arról van szó, hogy az embernél ezerszer kisebb egy egér, és csak egy-két évig él, ugyanakkor az embernél ezerszer nagyobb egy bálna, és akár pár száz évig is elél, ennek ellenére mind a három fajban hozzávetőlegesen 20% az esélye annak, hogy az egész élete során rákos daganat alakuljon ki egy egyedben. Ebben az a furcsa, hogy ha az ember rák elleni védekezőképességet vesszük alapul, akkor azt várnánk, hogy az egér soha nem lesz rákos, egyetlen rákos egeret se kéne látnunk, a bálnának viszont még fiatal korában lényegében 100%-os esélye lenne arra, hogy rákos legyen. Erre az ellenmondásra a legkézenfekvőbb magyarázat az, hogy a rák elleni védekezés egy evolúciósan hangolható tulajdonság. Feltehetően létezik a bálnákban olyan rák elleni védekező mechanizmus, ami az emberben nincs jelen, vagy nem alakult ki, vagy elveszett. Hasonlóan az emberekben pedig olyan rák elleni védekező mechanizmusok találhatók meg, amelyek az egérben nem. Tavalyi tudományos eredmény, hogy az ember szövetei között – amelyek szintén különböző ütemben osztódnak, újulnak meg, illetve nagyságrendekben mérhetően különböző méretűek – is vannak hasonló különbségeknek. A meglévő adatok elemzése egyértelműen azt mutatja ugyanis, hogy a nagyobb szövetekben mérsékelt a rák kialakulására való hajlam a kis szövetekhez képest. Úgy gondoljuk, hogy a szöveti megújulás, a szöveti funkcionális diverzitását részletes modellezése fog elvezetni ahhoz, hogy megértsük ezeket a mechanizmusokat.
BAJOMI BÁLINT
2016/25
