Amikor egy emlődaganat áttétet ad, az „új” tumorsejtek már nem egyeznek meg az elsődleges daganat sejtjeivel, az emlődaganatos betegekből származó tumorminták elemzéséből pedig kiderült, hogy minél később alakul ki az áttét, annál jobban különbözik az elsődleges tumortól – mondja Székely Borbála az Országos Onkológiai Intézet onkológus rezidense. Az emlődaganatok témakörével már az egyetemi évei alatt kapcsolatba kerülő fiatal orovosnak a gyógyítás és a kutatás egyszerre lett a szenvedélye.
– Miért épp onkológiával, és ezen belül is az emlődaganatok kutatásával kezdett foglalkozni? Mi vonzotta erre a területre?
– Mindig nagyon tetszett az onkológiában az, hogy itt szorosan összefügg egymással a betegek kezelésének mindennapi gyakorlata és a kutatás: a klinikai vizsgálatok keretein belül nagyon sok új gyógyszert próbálunk ki, így az onkológia az orvostudomány egy rendkívül izgalmas, dinamikusan fejlődő ága. Az emlődaganatok témakörével még az orvosi egyetemen, a TDK-munkám során kerültem kapcsolatba.Ebben az időszakban nagyon sok emlőtumoros hölgy esetével ismerkedtem meg, a betegség heterogenitása fogott meg leginkább: nagyon sok faktorral becsüljük meg a betegség visszatérésének rizikóját, az agresszivitását, így egy adott esetről mindig kialakul egy kép, hogy inkább magasabb vagy alacsonyabb rizikójúnak tartjuk, azonban biztosat mondani nem tudunk. Ez érdekel nagyon, megérteni valamit a különböző klinikai formák mögött álló folyamatokból. Kulka Janina professzor asszony kutatócsoportjához csatlakozni mint PhD-hallgató, nagy lehetőség volt.
– 2010-ben elnyerte a Nancy G. Brinker nagyköveti ösztöndíjat, amely lehetőséget teremt az emlőrák kutatásában kiemelkedő eredményeket felmutató szakemberek számára, hogy részt vegyenek a San Antonio-i Emlőrák Szimpóziumon, ahol a világ legjelentősebb emlőrák kutatói, orvosai és szakemberei vannak jelen. Milyen benyomásokat szerzett ezen a konferencián?
– Nagy élmény volt azoknak a szakembereknek az előadásait élőben is meghallgatni, akikkel addig csak a tanulmányaik olvasásán keresztül kerültem kapcsolatba. Emellett az ilyen konferenciák előnye a kapcsolatteremtés lehetősége: a szimpózium jóvoltából még egy kutatócsoportot sikerült bevonni induló projektünkbe, ami minden szempontból nagy lendületet adott a munkának. Ennek a kutatásnak az alapötlete még Houstonban, az MD Anderson Cancer Centerben merült fel bennünk, ahol 3 hónapot tölthettem Pusztai Lajos professzor úr laborjában, mint vendég PhD-hallgató. A munka eredményeit végül idén sikerült megjelentetnünk a Nature Communications című szakfolyóiratban. Arról szerettünk volna minél többet megtudni, hogy mik a legfontosabb különbségek az elsődleges emlődaganatok és a távoli áttéteik között. Ez a kérdés igen időszerű és sokakat érdekel, azonban a legtöbb kutatócsoport nem rendelkezik a szükséges mintaanyaggal: a távoli áttétekből legtöbbször csak egy szervből, biopsziás mintavétel történik, ami csak egy néhány milliméter hosszúságú szövethengert szolgáltat. Magyarországon több autopsziát (kórboncolást) végzünk, mint az Egyesült Államokban, illetve a legtöbb Nyugat-Európai országban. Ezen beavatkozás során több szervből is elegendő mennyiségű mintát tudunk venni, így arra gondoltunk, hogy ehhez a kutatáshoz a magyarországi mintaanyagot használhatnánk fel.
– Mik a Nature Communications című folyóiratban az emlőrák áttétképzésével foglalkozó új publikációjuk főbb eredményei?
– Az MD Anderson Cancer Center, a brüsszeli Jules Bordet Intézet, illetve a Semmelweis Egyetem II. számú Patológiai Intézetének és Onkológiai Központjának részvételével végzett kutatás az emlődaganatok és áttéteik törzsfejlődését – filogenezisét – írja le. Az már viszonylag korán kiderült – és több, párhuzamos, egymástól független kutatás is bebizonyította –, hogy az elsődleges és az áttétes tumor között számtalan eltérés figyelhető meg. Ez alapjaiban változtatta meg a daganatos betegek kezelését, mivel hagyományosan csak a primer tumor sajátosságait vették figyelembe a betegség kiújulásának kezelésekor is. Ma már azonban megfogalmazott irányelv, hogy az áttétes emlődaganatok esetén az áttétből újra meg kell határozni a terápia alapjául szolgáló paramétereket, mivel ezek változhatnak a betegség progressziója során. Vizsgálatunkban a II. számú Patológiai Intézet autopsziás anyagarchívumának áttekintésével mintegy 60 esetet gyűjtöttünk össze: az elsődleges és az áttétes tumorokból származó mintákon immunhiszto-kémiai vizsgálatokat végeztünk, belőlük DNS-t izoláltunk, valamint feldolgoztuk a betegek kórtörténetét is. 10 esetben állt rendelkezésre elegendő mennyiségű, jó minőségű DNS, ezeket következő generációs szekvenálással elemeztük tovább. Az eredményekkel közelebb kerültünk egyrészt az elsődleges és az áttétes tumorok molekuláris szintű különbségeihez, valamint az áttétek kialakulásának különböző folyamataihoz. Leírták a metasztatikus progenitor sejtpopulációból induló metasztatikus kaszkádot, az elsődleges tumorok eltérő klónjaiból származó heterogén áttétképzés mechanizmusát, valamint a „horizontális”, vagyis az áttétből eredő további áttétképzés folyamatát. A közleményünkben ismertetett 10 eset alapján elmondható, hogy amíg egy primer tumor a szervezetben van, az forrásául szolgál áttétes klónoknak, emiatt olyan esetekben, ahol klinikailag ez vállalható, érdemes lehet az elsődleges tumort eltávolítani. A kérdés persze nagyon összetett, hiszen arra ugyancsak láttunk példát, hogy távoli áttétekből származó klónok hoztak létre újabb áttéteket. A kevés áttéttel járó – oligometasztatikus – emlődaganatoknál az áttétek eltávolítása, amennyiben klinikailag is elfogadható, kedvező hatással lehet a betegség lefolyására. Azt viszont szeretném hangsúlyozni, hogy egy-egy konkrét beteg esete mindig egyedi mérlegelést kíván, a korábbi eredmények további támpontként használandók az egyénre jellemző klinikai faktorokkal együtt. Kimutattuk továbbá azt is, hogy minél később – több évvel az első diagnózist követően – alakul ki egy áttét, annál jobban különbözik az elsődleges tumortól.
A beteg primer tumorának, majd évekkel később a tüdőben és a májban megjelenő áttétének szöveti képe
(A: elsődleges emlődaganat, B: tüdőáttét, C: májáttét)
– Tervezik-e a kutatás folytatását?
– Igen, a munkánk ezzel a cikkel még messze nem ért véget, a feltehető izgalmas kérdések száma végtelen. Jelenleg azt vizsgáljuk, hogy az elsődleges emlődaganatokban és az általuk létrehozott távoli áttétekben milyen az immunológiai mikrokörnyezet, azaz változik-e a szervezet daganattal szemben mutatott immunválasza a betegség előrehaladása során. Ez egyrészt prognosztikus információt hordozhat, illetve azért is időszerű kérdés, mert az utóbbi néhány évben megjelentek a nagy áttörés lehetőségét magukban hordozó immunonkológiai készítmények – például az immun-ellenőrzőpont-gátlók –, melyeket jelenleg is több klinikai vizsgálat tesztel emlőrákban.
– Mennyi időt vesz igénybe, amíg egy-egy új kutatás eredményei átkerülnek a mindennapos klinikai gyakorlatba?
– Ez egy nagyon összetett folyamat, amit nem úgy kell elképzelni, hogy egy-egy új kutatási eredmény hatására azonnal módosulni fognak az addigi hagyományos kezelési protokollok. A cikkünkben leírt eredmények ugyanakkor újabb szempontokat jelentenek a régebb óta használatos tényezők mellett, amelyeket a kezelőorvosnak – illetve az onkoteamnek – érdemes lehet figyelembe vennie a leghatékonyabb terápia megválasztása érdekében. A daganatok és az áttéteik általunk is vizsgált heterogenitása – vagyis az a tény, hogy egy-egy daganatban többféle klón is jelen lehet, amelyek genetikailag különbözhetnek egymástól – komoly kihívás elé állítja a szakembereket. Többek között ez állhat a hátterében annak, hogy az elsődleges tumor, illetve az áttét kezdetben nagyon jól reagál egy bizonyos gyógyszerre, a kezdeti zsugorodást követően azonban ismét növekedésnek indul a daganat. Ez azért fordulhat elő, mert a gyógyszer által elpusztított sejtpopuláció mellett egy újabb, az adott kezelésnek ellenálló daganatklón szelektálódik ki. Ez egy sejtszinten végbemenő evolúciós folyamat, amire a terápiaváltás jelenhet megoldást: az újabb sejtpopuláció egy másik fajta gyógyszerrel válhat kezelhetővé, és többek között emiatt lesznek várhatóan érdekesek azok az eredmények is, amelyek az elsődleges emlődaganatok és a távoli áttéteik immunológiai mikrokörnyezetének lehetséges eltéréseire vonatkoznak.
ILLYÉS ANDRÁS
2017/33
