Előfizetés a lapra

A tumorsejtek átvágják az agy védőgátját

A hét kutatója, agy, Ifjúsági Díj, interjú, orvosbiológia, Szegedi Biológiai Kutatóközpont, tumor

2017/08/21

Az Erdélyben született Fazakas Csilla érettségi után biológia-geológia szakos diplomát szerzett a Babes-Bolyai Egyetemen, majd Kolozsvárott három éven át középiskolás diákokat oktatott. A mesterfokozat megszerzése után, 2007-ben, sikeresen pályázott az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont (SzBK) nemzetközi kutatóképző kurzusára. A Szegeden letelepedett kutató az SZBK biofizikai intézetében bekapcsolódott a Krizbai István vezette vér-agy gát élettanát és kórélettanát vizsgáló csoport munkájába: csaknem tíz éve az agyi áttétképzés sajátosságaival foglalkozik. Az MTA fiatal kutatók számára kiírt pályázatára benyújtott munkájával az idén elnyerte az Akadémia Ifjúsági Díját.

– Miért fordult a kutatók érdeklődése éppen a rák agyi áttétei felé? Ennek kialakulása, viselkedése különbözik az egyéb szervekben megjelenő metasztázisoktól?

– Abból indultunk ki, hogy az emlőkarcinóma, a melanóma és a tüdőrák esetében figyelhető meg leginkább az agyi áttétképzés. Ahhoz, hogy a tumorsejtek bejussanak az agyba, át kell haladniuk a sok más esetben „bevehetetlen” falon, a vér-agy gáton.

– Hogyan lehetséges az, hogy ez az erődítmény a ráksejteknek mégsem állja útját?

– Éppen erre keressük a választ. A tumorsejtek a keringésen keresztül, az erekben haladnak, majd kilépnek az érhálózatból. A vér-agy gát az agyi kapillárisok szintjén van, ahol szoros a kapcsolat a hajszálerek falát képező, első védvonalat alkotó endotélsejtek között. A kérdés éppen az, hogyan cselezhetik ki a ráksejtek ezt az erősen záró gátat. Azt is meg akartuk érteni, vajon miért választják a támadásnak ezt a legnehezebb útját, miért a körülbástyázott agyban igyekeznek gyökeret ereszteni. Ez annál is érdekesebb, mert az agyi tumorok kezelése jelenti az egyik legnagyobb kihívást az orvostudomány számára.

Az érből (piros) kilépett tumorsejtek (zöld) az erek közelében maradnak. Kétfoton-mikroszkóppal készült kép élő egér agyából. (Haskó János, Fazakas Csilla, Wilhelm Imola és Krizbai István eredménye)

– Képletesen és a szó szoros értelmében is: ezek a rosszindulatú sejtek átvágják, kicselezik a védőgátat. Hogyan próbáltak választ adni arra a kérdésre, hogy miként lehetséges ez?

– Azt tudjuk, hogy ha kiszabadulnak a rosszindulatú sejtek, és keringenek is a véráramban, kevés lesz sikeres az áttétképzésben. De ha átjutnak a vér-agy gáton, és képesek túlélni az agyi környezetben, ott valami oknál fogva nagyon jól érzik magukat. Kétségtelen, hogy valamiért ott védi őket az ottani sajátos környezet, ezért érthető, hogy ott megtelepedve képesek áttétes tumort képezni.

– Úgy tudjuk, az agydaganat kezelése az egyik legkomplikáltabb, legveszélyesebb feladat az orvos számára. Mi adhat reményt? A kemoterápia, a műtét vagy a sugárkezelés?

– Ilyenkor általában a legdurvább módszer, a sebészi úton történő eltávolítás és a sugárkezelés jöhet számításba, ugyanis a daganatsejt igen ravasz módon védi önmagát. Miután áthatol a gáton, azért közel marad az erekhez. A tumorban valamennyire károsodott ugyan a vér-agy gát, de nem annyira, hogy a kemoterápiás szer is átjusson rajta.

A melanómasejtek (piros, A ábra) és emlőkarcinómasejtek (piros, B ábra) különböző módon hatnak a vér-agy gát endotélsejtjeire és az endotélsejteket összekapcsoló fehérjékre (zöld)(Molnár Judit, Fazakas Csilla, Wilhelm Imola és Krizbai István eredménye)

– Rájöttek, hogy mi ennek az oka?

– A melanóma- és az emlőkarcinóma-sejteket vizsgáltuk Azt találtuk, hogy a melanómasejtek főként sze­rin­pr­ot­e­á­zok segítségével jutnak át a vér-agy gáton, miközben erősen károsítják az endotélsejtek közötti kapcsolatot. Eredményeink szerint, hogy képesek rést nyitni a szorosan záródó „építőkövek” között, így jutnak be a keringésbe.

– Fontos, hogy most me­la­nó­ma­sej­tek­ről beszélünk? Másként viselkednek az emlőkarcinóma sejtjei?

– Az emlőrák esetében azt figyeltük meg, hogy sokkal kevésbé károsítják a vér-agy gátat. Ez arra enged következtetni, hogy az emlőkarcinóma esetleg képes az endotélsejten keresztül behatolni az agyba. Nemrég megjelent cikkünkben azt is kimutattuk, hogy két jelátviteli útvonal (RAC és a Pisk/Akt) gátlásának hatására csökken a vér-agy gáton átvándorolt rosszindulatú sejtek száma.

– Hogyan képzeljük el ezeket a kísérleteket? Élő sejteket vizsgáltak?

– In vitro körülmények között, humán agyi endotélsejteken mutattuk ki mindezt, módosításon átesett humán agyi mikroér-endotélsejten, ez az egyik vér-agy gát modellünk.

Egér melanómasejtjeiből izolált melanószóma atomerő-mikroszkóppal készült 3 dimenziós felvétele (Végh Attila Gergely, Fazakas Csilla, Wilhelm Imola és Krizbai István eredménye)

– Mi a helyzet a melanómasejtekkel? Azok hogyan járnak túl a vér-agy gát „eszén”?

– A melanóma szerinproteázokat termel, kérdés, milyen egyéb „trükköket” találnak ki ezek a tu­mor­sej­tek, amelyek révén elősegítik az áttétképződést. Azt mutattuk ki, hogy a tumorsejtek által termelt TGF-ß1 nevű faktor hatására az endotélsejtek elveszítik endotél jellegüket, védő tulajdonságaikat. Ez a változás azt eredményezi, hogy a tumorsejtek könnyebben átjutnak a védvonalon.

– Hogyan tovább? Számos megválaszolatlan kérdés bőven ad még munkát a kutatóknak. Önnek mik a további tervei?

– A posztdoktori OTKA-pályázat keretén belül azt kutatom a továbbiakban, hogy a proteázoknak, illetve a tumorsejtek által termelt különböző tényezőknek milyen szerepe van a vér-agy gáton való átjutásban, és hogy ezek a faktorok mennyiben járulnak hozzá, hogy a tumorsejtek túléljenek az agyi környezetben. Ezek tanulmányozására vizsgálni fogjuk a melanóma – és em­lő­kar­ci­nó­ma-sejtek által termelt exoszómák viselkedését. A tumorsejtek nemcsak kibocsátják ezeket a hólyagszerű struktúrákat, hanem tartalmuk segítségével képesek lehetnek a saját érdeküknek megfelelően módosítani a környezetet is az agyban. Arra is kíváncsiak vagyunk, hogy ezek a ráksejt eredetű exoszómák milyen hatást gyakorolnak a vér-agy gátra.

– Gondolom, ezeknek a sejtszintű folyamatoknak a megfigyelése bonyolult, drága műszerekkel történik.

– Ezeket a kísérleteket sejttenyészetekben, illetve állatkísérletekben végezzük. Kétfoton-mikroszkóppal tudjuk nyomon követni a tu­mor­sej­tek vér-agy gáton való átjutását élő egerekben, az exoszómákat ugyanakkor atomi erő mikroszkóppal is vizsgáljuk.

– Ha kérdéseik egy részére választ kapnak, van remény, hogy a gyógyításhoz is közelebb kerülünk egy lépéssel?

– Mi alapkutatást végzünk, amely csak a folyamatok megismeréséhez, megértéséhez visz közelebb. Tudni akarjuk, hogy melyek azok a mechanizmusok, amelyek szerepet játszanak abban, hogy agyi áttétek képződjenek, és ezekre az agyi mikrokörnyezet miként válaszol. Ha feltárjuk azokat az okokat, amelyek szerepet játszanak az agyi áttétek kialakulásában, lehetőségünk nyílik a célzott terápiára. Kutatásaink hozzájárulhatnak a betegség korai stádiumban való felismeréséhez is.

 CHIKÁN ÁGNES

 

2017/12